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第三,为了做出能清除Aβ的CAR,研究者把抗Aβ抗体片段分别连接到不同受体和信号区域,实验发现改造后的细胞能专门吞噬降解Aβ,不会乱吞噬其他蛋白,在原代星形胶质细胞里也能明显增强Aβ清理。用两种抗体片段优化后,Cre-Megf10效果最好,Cre-Dectin1和Adu-Dectin1效果相近,于是选用这两种构建载体做动物实验。
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最后,总体而言,这种从“过度激活耗竭”向“温和高效守护”的表型转变,反映了小胶质细胞因病理负担减轻而获得的压力释放与功能恢复,可能是治疗起效的关键机制。
另外值得一提的是,在此,作者介绍了在星形胶质细胞中表达的抗淀粉样蛋白嵌合抗原受体(CAR-A)并在体外验证了其功能。研究表明,两种CAR-A设计不仅能减少斑块形成后的淀粉样蛋白及相关病理改变,还能在体内预防早期斑块的沉积。单核RNA测序显示,CAR-A治疗诱导了一种针对淀粉样蛋白病理的独特胶质细胞反应,涉及星形胶质细胞与小胶质细胞的协同活动。此外,每种构建体还在星形胶质细胞或小胶质细胞中引发了独特的、受体特异性的效应。综上所述,这些发现支持了CAR-A作为AD疾病修饰策略的治疗潜力。
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